High School Frenemy เป็นเรื่องราวของ ปภาดา ผู้บริหารโรงเรียนสยามวิชญ์ที่ตัดสินใจยุบวิทยาเขตอุดรพิทักษ์เข้ากับวิทยาเขตหลักอย่าง เทพบูรพา เนื่องจากโรงเรียนเริ่มประสบปัญหาขาดทุน ทำให้นักเรียนจากทั้งสองวิทยาเขตที่ไม่ค่อย ชอบหน้ากัน ต้องมาอยู่ในรั้วโรงเรียนเดียวกันในปีการศึกษาใหม่ เซนต์ (สกาย วงศ์รวี) หัวหน้าห้อง ม.5/2 ที่ไม่ค่อยสนใจใครและไม่สนใจการเรียน ในอดีตเคยเป็นหัวหน้าแก๊งนักเลงสมัย ม.ต้น ต้องมาเผชิญกับ ชิน (นานิ หิรัญกฤษฎิ์) เด็กหนุ่มหัวขบถ เจ้าอารมณ์ ที่ไม่เคยยอมใคร ในอดีตทั้งสองเคยเป็นเพื่อนสนิทกันมาก แต่เกิดเหตุการณ์บางอย่างที่ทำให้ทั้งคู่บาดหมางกันอย่างรุนแรง จนทำให้ความสัมพันธ์เปลี่ยนไปกลายเป็น ศัตรู เมื่อ เซนต์ และ ชิน มาเจอกันในโรงเรียนเดียวกัน ความไม่ลงรอยนี้ทำให้เกิด ศึกใหญ่ในโรงเรียน จนต้องเดือดร้อนถึง ครูแจน (มารีญา พูลเลิศลาภ) ครูประจำชั้นของห้อง ม.5/2 และ ครูซุง (เฟย ภัทร) ที่ต้องมาร่วมมือกันเพื่อหยุดยั้งความขัดแย้งระหว่างนักเรียน และพยายามช่วยเหลือให้ เซนต์ และ ชิน คืนดีกันให้ได้
